近年来我国的药品质量和药品生产行业的整体水平得到本质的飞跃，与我国实施药品GMP规范生产、GMP现场检查和许可证制度的实施密不可分，尤其是GMP的现场检查促进并极大的推动了药品生产企业规范生产。但在GMP的检查中尚存在许多不足之处，根据本人在以往的检查中遇到的一些问题作些粗浅的论述。
一、过于注重硬件检查，相对轻视软件建立和执行
在对企业实施现场GMP检查中，一般安排3天的现场检查，检查程序均先检查厂房，设备等硬件，从检查程序的安排中可以看出是以检查硬件设施为重点，事实上不管从检查员到企业均将厂房、设备，仪器等例为GMP检查的重点。检查时企业往往对被检查的车间重新进行建设、改造或重建。企业硬件设施良好往往给检查员的检查留下好的印象，而且在检查过程中由于检查硬件的时间较检查文件、批记录、人员、生产过程和产品检验等软件多。因此，将企业的GMP建设引向大量投入资金用于硬件建设，不注重管理，尤其是对员工的培训不重视，员工对GMP的理解和认识不够正确，对GMP中所提出的要求和标准是知其然而不知其所以然。比如，生产车间的湿度一般为45％－65％，但为什么定此范围心中无数，不知超出该范围所带来的不良后果，因此在日常生产厂房的管理中就不会严肃对待。检查中往往发现企业对员工的培训是一种实用主义式、为了迎合GMP或为了应付GMP检查式的培训，这可以从企业培训的资料和培训后考核的试卷中看出一些问题，如培训教材往往是部分检查条款的内容，考核答题是GMP检查时所规定的数据或要求，但大多数员工不知道为什么要这样做或不知道为什么应这样，因此，员工在GMP的实施中是被动的、是机械的，不会成为自觉执行GMP。对企业制定的管理文件，程序文件，质量文件以及工艺规范等文件的执行目的不明确，许多员工对文件管理系统不熟悉，对SOP不严肃，有的甚至任意更改。如此，造成企业的硬件设施不错但产品质量经常出现问题。
认为应进一步加强软件的检查和考核，可适当延长检查时间，从而了解企业是否有效执行各文件及质量标准和对各文件及质量标准的理解程度。
二、关注产品的成品质量，对生产过程的检查相对较松
在检查中，检查组对成品的质量检查，产品的使用说明书是否与批准的一致比较关注，而对成品质量密切相关的生产过程检查不足。比如，目前有许多企业是私营企业或股份制企业，在生产过程中岗位员工的产量与工资和奖金挂钩，即某一岗位生产完成后的原材料移交下一步骤时，数量与该岗位的员工具有经济利益，虽然下一步生产步骤所接受的原材料也规定了相应的质量标准，但他们是以数量为优先的。比如：一个企业生产疫苗，他们可以建立平行的5个组，分别在同一天（也会不在同一天）开始生产细胞，扩增细胞后接种病毒，收获病毒合并成病毒原液，然后将五个组的病毒原液分别交给下一个生产步骤。由该生产步骤的工作人员将5个不同批的病毒原液合并进入下一个生产工艺。这看起来好像是符合GMP的生产程序，但问题是上一个生产程序所生产的原液是由数量与收入挂钩的，这就严重影响了产品质量。第二种形式是由一个小组从细胞培养开始，跨越多个生产步骤，到半成品配制时合并，在此之前的生产均有固定的数人组成的小组完成，且其生产数量与奖金有关。
另外，GMP检查时在审核批记录时大多注重成品所检定的项目是否符合规定，批记录检查的过程偏少，尤其是各个生产环节之间的有机结合，检查不充分导致不按生产工艺生产的错误不易检查出来，有的是企业的故意行为，有的是企业对政策法规理解上存在误差所致。因此认为对批记录的检查和生产过程更重要，更能发现问题。
三、疫苗的特点
病毒性疫苗目前绝大多数以细胞培养生产，而细胞培养本身就较复杂，如使用的培养基，添加物等是否存在违规行为，如过多添加抗生素，添加促使细胞增殖的物质等。
细胞培养需要大量的转瓶，检查时企业大多是有准备的，将生产场地准备的井井有条，繁而不乱。但在实际生产时，往往场地显得不足，适应不了真正的实际生产状况，许多生产设备和器具会到处堆放，将严重影响产品的质量，但如果不了解该产品的生产程序很难发现常规生产时的状况。
四、对生物制品的生物安全检查
检查员对生物安全缺乏专业知识，生物制品的生产都会使用菌种或毒种，绝大多数生产和鉴定用的菌毒种存在致病风险，按照我国生物安全条例的要求，生产和检定人员在进行相关疫苗的生产和检定时均必须首先接种疫苗，但GMP检查时的检查员往往是临时选派的，这些检查员大多没有接种过相关的疫苗，具有暴露的风险。
检查时对制品生产时的灭活前和灭活后工艺比较关注，但对废弃物，污水，空气排放的生物安全几乎不关心。
五、检查员对生物制品的生产和检定的专业知识欠缺
在生物制品尤其是疫苗的GMP检查中应提高检查员的专业知识，由于疫苗的生产程序和原材料以及成品的检定往往是各种疫苗均有各自的方法，如生产疫苗的细胞代次，毒种代次，建立的生产用毒种批，细胞库，检定用的毒种，细胞，需要检查的品种较其他产品多，尤其是疫苗成品的效力试验检定更是方法及计算公式复杂，如没有对其充分了解，很难发现问题。特别是生产工艺和生产流程，但目前的检查员队伍很少懂得疫苗及生物制品生产的全过程。因此建议应对检查员进行真正意义上的培训，建议选派技术骨干到企业实地培训。
六、原辅材料的质量标准要求检查不够
生物制品生产所用的原辅材料的质量好坏直接影响产品的质量和安全，因此在检查时对一些很重要的原辅材料关注度应加强。如疫苗生产中细胞培养用牛血清面临疯牛病、病毒污染的生物安全风险，但检查时仅核对符合药典规定即认可。疫苗的冻干保护剂明胶，部分企业使用进口明胶，但没有检查生产明胶原料的来源地、合法性；部分企业使用国产明胶，但中国国产明胶更没有生产明胶原料的说明，因此这些疫苗生产用的辅料具有较大的生物安全问题。这也引出一个另外的问题，即我国目前用于生物制品的许多辅料以及用于生产过程的检验用试剂没有国家标准，对产品的安全性、一致性和产品质量造成很大的潜在风险。
七、是否需要生产一种产品建立一个车间？
目前我国疫苗生产企业数量多，规模相对较小，大多要求生产一种疫苗（产品）建立一个单独使用的生产车间，如该车间为阶段性或季节性生产或每年的生产量较小的情况下应该可以考虑交替生产。
(中国药品生物制品检定所 董关木)
