大容量注射剂为最终灭菌的无菌制剂，产品规格在50—500mL之间，包装形式有玻璃瓶、塑料瓶和软袋。本文所讨论的为玻璃瓶大容量注射剂在GMP认证中出现的问题。
一、工艺布局
按照《药品生产质量管理规范》（1998年修订）要求，大容量注射剂生产环境的空气洁净度要求为图1所示。
在大容量注射剂实施GMP认证的初期，玻璃瓶生产线基本是按照上述要求执行的。近几年，大容量注射剂制药设备进步较大，原来跨度大、空间大、体积大的生产线逐渐被淘汰，取而代之的是占地少、体积小的洗灌封一体化联动生产线。玻璃瓶的清洗也用超声波清洗代替了原有的毛刷清洗，在这种情况下，企业将多个工序放在一个工作间内完成，如将理瓶、粗洗、精洗、胶塞粗洗和精洗都放在万级区一个工作间来完成，这种做法虽然工艺布局比较紧凑，但是由于洗瓶间和灌装间紧密相连，洗灌封一体化联动设备在穿越不同的工作间时不可能完全密封，使得洗瓶间由理瓶带来的尘埃和洗瓶产生的水、水蒸汽有可能通过没有密封的设备连接处对灌装间造成一定的影响。因此，笔者认为在使用洗灌封一体化联动设备时宜在万级区分为三个工作间，将理瓶、粗精洗为一个工作间，干燥为一个工作间，灌装为一个工作间，这样可利用干燥间起缓冲作用，从而有效地隔断洗瓶过程可能给灌封带来的污染。
二、生产工艺
近年来，药品生产企业随着设备的更新和新技术的出现带动了生产工艺的改进。在GMP认证检查时，我们会碰到一些企业生产工艺变更的情况，如个别常规品种在批准的生产工艺中稀配需加活性炭，而在实际操作中却没有加炭，对于这类情况应进行综合分析。首先，大容量注射剂常规品种的工艺通常是浓配加炭、稀配不加炭；其次，稀配加炭的主要目的是为了吸附注射用水中的杂质，目前企业均采用了多效蒸馏水机制水，80℃以上保温或65℃以上保温循环供水，贮水容器及输水管道材质安全性能好，能够保证注射用水质量；另外，该生产工艺经严格的工艺验证证明能生产出合格的产品，经省级药品监督管理部门同意，该工艺应视为可行。
三、灭菌温度
在检查批生产记录时，灭菌的温度和时间是我们重点的检查内容，在检查中会有这样的情况发生，灭菌柜某个冷点的数据发生漂移，如灭菌温度是115℃，该冷点温度在有效灭菌时间内有1-2分钟达不到115℃，偏离幅度在0.5-1.5℃之间，通常在生产过程中出现这种情况不足为奇。因为随着药品GMP的实施，我国制药设备近几年才有突飞猛进的发展，在设备的精度上尚显不足，尤其是在探头、自动系统记录的准确性上还有待提高。问题在于出现这种情况后企业应如何处理。笔者认为，此类情况应作为生产过程中出现的偏差处理，一方面检查温度产生漂移的原因，校验探头的准确性，检查自动记录系统；另一方面在该冷点附近加大抽样量，做无菌和热源检查，如果确定探头准确性出现偏差，加大抽样后产品质量仍为合格，则可考虑该批产品质量为合格，如果未作任何处理就放行产品则是检查中不能认可的。
四、包装材料的处理
1、回收瓶的使用
回收瓶应分为两类，一类是指从使用终端回收的瓶子，另一类是指在生产过程回收的瓶子。对于第一种情况应杜绝使用，后一种情况则应区别对待，由于重复灭菌对玻璃瓶的损害较大，易出现玻璃瓶内壁隐裂，导致产品在运输过程中经挤压、碰撞产生玻璃屑，最终影响产品质量。因此灯检后的不合格品及留样的瓶子均不应回收使用，而在线检查中装量不合格、轧盖工序松盖的瓶子则可回收利用。
2、铝盖的清洗
部分企业将轧盖工序设在一般区，对于铝盖的清洁方式也各有不同，基本上分为三种情况，一种是清洗后经干燥箱烘干使用，一种是经75%的乙醇消毒晾干后使用，还有一种是不经任何处理直接使用。笔者认为铝盖的生产环境要求不高，生产过程中油污和灰尘对其影响较大，不经处理显然是不合适的，而只用乙醇消毒难以有效地除去铝盖内壁的油污和尘埃，为临床使用留下隐患，所以铝盖应清洗干燥后使用较为合适。
（广东省食品药品监督管理局 王丽平）
