■本报记者 潘锋
农业是国民经济的支柱产业，是实现社会经济可持续发展的重要基础。农药是农业生产中不可或缺的重要物资，世界各国的农业发展实践证明，农药是农业稳产增产、提高农产品品质和劳动生产率的关键因素，充分合理使用农药是促进农业发展行之有效的途径。我国是一个人口大国，保障粮食安全的迫切需求和日益增长的环境压力，对我国新农药研发提出了全新的挑战。20世纪90年代以来，中化集团高级专家、美国化学会会员、沈阳化工研究院总工程师兼新药创制研究室主任刘长令教授坚持自主创新，在新农药前沿性关键技术领域取得了重大理论突破和原始创新成果，为农业增产增收作出了重要贡献。
高效创制农药新策略
刘长令通过十多年新农药创制的探索和总结，创造性地提出了一种高效创制新农药的方法，即中间体衍生化方法。该方法的实质就是利用化学反应，从化学合成的角度出发，把新药先导发现的复杂过程简单化。1995年到2013年期间，通过刘长令及其科研团队的不断验证与完善，中间体衍生化方法策略逐步趋向系统化并得到国内外同行的认可。这一技术方法的优势在于，不仅可以用于创制专利保护范围外的化合物，还可以创制结构全新的化合物；不仅能提高发现先导化合物、高活性化合物的效率和几率，快速开发出高效、低毒、环保、安全的绿色农药，而且还可以有效利用我国现有资源和生产能力，大幅度降低创制农药的投资和生产成本，提高市场竞争力，降低使用成本，增收节支，更好地服务“三农”。
刘长令曾先后受邀于2010年在美国Dow
AgroSciences、2011年在美国FMC；2010年在墨尔本第12届IUPAC国际农药会议、2011年在洛杉矶214届ACS会议和2012年中国（沈阳）绿色化工发展高峰论坛，2013中国国际农用化学品会议（上海）做了中间体衍生化方法的学术报告。2012年11月在世界农用化学品大会，英国Agranova公司总裁Rob
Bryant博士在他所做的《农用化学品害物治理》报告中，重点强调了中国沈阳化工研究院成功创建的“中间体衍生化方法”。2013年3月国际重要农药杂志Agrow也报道了该方法及其应用成果；近期刘长令等撰写的论文《中间体衍生化策略在农药创制中的应用》发表在Chemical
Reviews上。鉴于刘长令在新农药创制理论研究方面取得令人瞩目的成果，他将受邀出席2014年8月在美国旧金山召开的第13届IUPAC国际农药大会，并做题为《创制新农药品种的有效途径——中间体衍生化方法》的大会报告。
“中间体衍生化方法”为我国创新农药的研发提供了一种行之有效的新方法、新思路，在这一创新策略的指导下，刘长令领衔的研究团队已经从合成的2万个新化合物中，先后筛选出30多个高活性化合物并经过进一步研究确认了10多个化合物具有很好的工业化开发前景。
其主要研究成果有：1.首次利用β-酮酸酯合成了香豆素、吡唑、嘧啶中间体，并将其引入到甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂结构中，成功创制了杀菌剂唑菌酯、丁香菌酯和唑胺菌酯，杀螨剂嘧螨胺等。首次将这些中间体引入到二氯丙烯醚类杀虫剂结构中，发现了高杀虫活性化合物SYP-4380等。2.利用2,6-二氯甲苯为原料，首次设计并合成了结构新颖的二苯胺类化合物，发明了广谱、高效、价格低廉的杀菌剂SYP-4288，以及对玉米安全的除草剂SYP-2194。3.首次利用3,4-二氯-三氟甲基苯为原料，制备2-氯-4-三氟甲基苯酚（除草剂乙氧氟草醚生产中的副产），成功地研制了具有很好杀菌和杀螨活性的化合物氟菌螨酯。4.利用2-氯-5-甲基吡啶或其衍生物为原料，首次设计并合成了二氯丙烯醚类杀虫剂SYP-3409等，新型磺酰胺类除草活性化合物SYP-7408、9736等，嘧啶胺类杀菌杀虫剂SYP-5501、9069和杀虫杀螨剂SYP-2260等。5.以哌嗪为原料，创制了结构全新的杀螨剂SYP-9971等。6.以氯代苯腈为原料，创制了结构全新、效果好的抗肿瘤化合物SYP-4576等。7.对唑菌酯、丁香菌酯等相关化合物进行后续研究，不仅发现这些化合物具有很好的抗植物病毒活性，还发现这些化合物具有优异的抗肿瘤活性。
世界首创高效杀菌剂氟吗啉
由卵菌纲病原菌引起的病害，如黄瓜霜霉病等是重要的“气传”病害，一旦发生对作物可造成毁灭性的损害，防治这类病害的农药研究长期受到世界各大研究机构的关注。“八五”初期，国内用于防治卵菌纲病害的农药品种仅有甲霜灵，但由于连年使用，抗性发生已相当严重。在国外，继甲霜灵之后开发的恶霜灵、霜霉威、霜脲氰、烯酰吗啉等虽已相继应用于农业生产中，但这些杀菌剂或因长期连续使用已发生抗性；或存在不同程度的缺陷如仅有保护活性而无治疗活性；或用量大、残效期太短等原因急需新农药品种更新换代。
刘长令经过多年对天然产物肉桂酸衍生物和相关化合物性能研究，在烯酰吗啉分子结构上导入具有特殊性能的氟原子后，发现氟化物可以解决烯酰吗啉对孢子萌发抑制率低和治疗性差的问题，于1994年在世界上首次成功地设计并合成了新型高效杀菌剂氟吗啉。通过大量的筛选试验和方法研究，研究人员发现氟吗啉作为一种优良的农用杀菌剂，对于防治卵菌纲病原菌引起的蔬菜、水果、花卉、烟草的霜霉病、疫病、晚疫病等效果显著，包括黄瓜霜霉病、马铃薯晚疫病、番茄晚疫病、白菜霜霉病、葡萄霜霉病、辣椒疫病、烟草疫病、荔枝疫病及大豆疫霉根腐病等病害。氟吗啉不仅保持了先导化合物良好的预防活性，而且具有优异的抑制孢子萌发活性和治疗性能。氟吗啉化学结构新颖、生物活性优异。药效研究结果表明：氟吗啉治疗活性高，其治疗作用明显优于烯酰吗啉；抗性风险低，对甲霜灵产生抗性的菌株仍有很好的活性，到目前为止未发现抗性菌株；持效期长，比通常杀菌剂长6~9天，推荐用药间隔比通常杀菌剂长3~6天；在同样生长季内用药次数少。
在氟吗啉产业化过程中，刘长令指导相关科研人员对生产工艺进行了改进，在提高收率和降低成本的同时，结合企业产品的特点，实现了循环经济，为氟吗啉的清洁生产和节能减排做出了重要贡献。氟吗啉生产工艺技术经辽宁省科技厅成果鉴定达国际领先水平，已申请2件发明专利，其中1件已授权，并获中国石化联合会科技进步奖一等奖（刘长令排名第一）。目前氟吗啉已建成年产200吨原药和2000吨制剂的能力，单、混剂共6个产品获准生产，并投放市场。迄今为止实现销售额近4亿元，利税超亿元；累计应用面积近千万亩，产生了两百多亿元的社会效益。此外，氟吗啉已在赞比亚、巴基斯坦、印度尼西亚、哥伦比亚等国家登记并销售，随着国内外市场的进一步拓展，氟吗啉未来市场前景会更广阔。
氟吗啉是刘长令创制的我国首个具有中美欧发明专利的创制农药品种，于1999年实现产业化。该品种先后申请国内外发明专利8件，已授权5件。获中国发明专利奖金奖和辽宁省专利奖特别金奖，中国石化技术发明一等奖、国家技术发明奖二等奖、辽宁省成果转化三等奖(刘长令均排名第一)。
除氟吗啉外，刘长令主持发明的获多国专利授权的杀菌剂唑菌酯、丁香菌酯、唑胺菌酯已获得临时登记，在推广应用中；杀螨剂嘧螨胺和广谱杀菌剂SYP-4288在办理登记中，除草剂SYP-2194等候选新品种正处于产业化开发的不同阶段。其中唑菌酯不仅具有广谱的杀菌活性，还同时具有很好的抗病毒，同时兼防害虫尤其是病毒传染源如蚜虫等，并使作物抗逆能力增强，实现了多种病害包括病毒病等的综合防治，这是其他药剂所不具备的，且增产增收效果显著。研究结果表明唑菌酯在0.125~0.25μM的剂量下对多种肿瘤细胞具有很好的抑制作用（而世界公认最好的杀菌剂嘧菌酯在10.0
μM的剂量下也没有抑制作用），效果优于司美替尼。唑菌酯获大北农科技奖一等奖，其专利获2013年第十五届中国发明专利奖优秀奖。上市三年多，已产生了很好的经济和社会效益。SYP-4288对多种病害如小麦赤霉病、马铃薯晚疫病、桃褐腐病等具有很好的防治效果。唑菌酯、丁香菌酯等新品种的性价比具有极大的竞争力，随着产业化进程的快速发展，必将产生更好的经济、社会和环保效益，推动我国农药创新研究和农药产业结构的调整。
氟吗啉、唑菌酯等的创制与产业化结束了我国无自主知识产权农药品种的历史，对我国新农药创制起到了奠基、示范和助推作用，开创了我国农药领域新纪元，在我国农药创制史上具有划时代的意义，对推动我国农药工业、农业生产以及科学技术进步具有重要意义。
