第三章 洁净度级别及监测
第八条 洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：
A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：
洁净度级别 悬浮粒子最大允许数/立方米
静态 动态(3)
≥0.5μm ≥5.0μm(2) ≥0.5μm ≥5.0μm
A级(1) 3520 20 3520 20
B级 3520 29 352000 2900
C级 352000 2900 3520000 29000
D级 3520000 29000 不作规定 不作规定
注：
（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO 4.8，以≥5.0μm的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照ISO14644-1。
（2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免≥5.0μm悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。
（3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。
第十条 应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：
（一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。
（二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。生产过程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏尘埃粒子计数器时，应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况。
（三）在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量。
（四）悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。
（五）日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。
（六）在A级洁净区和B级洁净区，连续或有规律地出现少量≥5.0 μm的悬浮粒子时，应当进行调查。
（七）生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经15～20分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。
（八）应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。
（九）应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。
第十一条 应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。
对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。
洁净区微生物监测的动态标准(1)如下：
洁净度级别 浮游菌
cfu/m3 沉降菌（90mm）
cfu /4小时(2) 表面微生物
接触（55mm）
cfu /碟 5指手套
cfu /手套
A级 1 1 1 1
B级 10 5 5 5
C级 100 50 25 －
D级 200 100 50 －
注：
（1）表中各数值均为平均值。
（2）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。
第十二条 应当制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度。操作规程中应当详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。
第十三条 无菌药品的生产操作环境可参照表格中的示例进行选择。
洁净度级别 最终灭菌产品生产操作示例
C级背景下的局部A级 高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）
C级 1.产品灌装（或灌封）；
2.高污染风险(2)产品的配制和过滤；
3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）；
4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理。
D级 1.轧盖；
2.灌装前物料的准备；
3.产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗。
注：
（1）此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况；
（2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制等状况。
洁净度级别 非最终灭菌产品的无菌生产操作示例
B级背景下的A级 1.处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖(2)等；
2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制；
3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放；
4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。
B级 1.处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运；
2直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。
C级 1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制；
2.产品的过滤。
D级 直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。
注：
（1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。
（2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。
第四章 隔离操作技术
第十四条 高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成。隔离操作器及其所处环境的设计，应当能够保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门，也可是同灭菌设备相连的全密封系统。
物品
