2010年版GMP修改解读
邓海根-作为中国GMP资深专家，原无锡华瑞制药的质量部负责人,从上个世纪80年代无锡华瑞的建厂开始就在推动中国GMP的历程，他接受了《医药经济报》的专访。
新版GMP的修订背景，他对本报记者说，国际上近二三十年内，药品监管标准一体化的趋势明显加速，药品注册是药品质量保证的源头，1990年欧盟、日本、美国创建ICH人用药品技术标准国际协调会，这样，形成了先进工业国的“三驾马车”来决定国际认可的注册申报资料的格式和指导原则。
邓海根认为，我国制药行业吸纳了国际注册的先进经验，正在不断取得进展，至于GMP与注册，只是药品生命周期的两个不同段阶，两者密不可分，顺应全球经济及时代的发展，走国际化的道路，这是必然的选择。
“世贸组织成员国2001年正式接纳中国入世，WHO的标准是国际药品贸易的‘游戏规则，遗憾的是，我国药品监管的标准低于WHO的要求，企业出口产品需要自行努力，同时符合我国及国际社会认可的标准。”
在邓海根看来，总体上说，新版GMP标准是行业进一步改革开放的产物，它在落实科学发展观，在我国药品科学监管的道路上迈开了一大步。因此，这次GMP的修订，将具有里程碑意义。
亮点一：强化质量风险管理
《医药经济报》：从征求意见稿来看，新版GMP的最大变化是注重软件，尤其是对于制药企业质量管理提出了很多要求，质量受权人写入了新版GMP，质量受权人在企业生产环节的职责是什么?
邓海根：在WHO2007版GMP的提法中，药品放行受权人(Authorizedperson，AP)系指由国家药品监管机构认可的，负有确保每批药品已按该国的法律、法规生产、检验和批准放行责任的人员。
而欧盟用Qualifiedperson(QP)来表述这一有法定特殊职责和素质要求的人员。QP是欧洲议会及欧洲理事会2001/83/EC号法令的要求，WHO的GMP是建议性的，由各个成员国决定，通过法律程序方能正式采用，WHO提出AP是为了避免不必要的误解，换言之，WHO的成员有权根据本国的国情，来决定本国的药品监管模式和法律文件。
美国并无这样的制度。英国是先有人做此项工作，然后再按欧盟的要求设置这样的人员。中国实施WHO的要求，也需要由政府制订相应的法律性文件，试点的用意也可能在此。
新版GMP中，质量受权人主要履行产品放行审核的职责，为确保能做好此项工作，质量受权人要了解需放行产品的质量投诉、稳定性考察、召回、产品质量回顾分析等情况，参与质量管理体系中的部分工作。因此，质量受权人在企业中受质量管理负责人的领导，但在小型企业中，质量管理负责人可以兼任质量受权人。
新版GMP之所以规定质量受权人仅履行产品放行审核的职责，原因是期望制药企业加强对上市药品的全面审核，对上市药品的质量最后再把一道关，但无意对企业内部的组织管理架构作重大的改变。
《医药经济报》：风险管理首次写入我国GMP规范，新版GMP在“质量风险管理”的概念及内容上，要求企业应当建立完善的质量管理体系，对药品的整个生命周期根据科学知识和经验进行评估，这对于制药业的良性影响体现在哪里?
邓海根：2005年11月9日，人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)发布了质量风险管理(ICH-Q9)指南文件，在国际上产生了巨大的影响，认为这个文件将制药行业的质量管理提升到了一个新的高度。随着ICH-Q9的发布，FDA和欧盟、WHO都在力推建设药品质量风险管理系统，藉以促进药品质量管理体系的优化与完善。
质量风险管理，即根据产品质量的风险，特别是对患者的风险进行科学合理的资源安排，摆脱平均分摊资源的不合理状态。换言之，ICHQ9及FDA的倡议，基本点是科学管理，是消除无效投资，提高管理水平和增强制药行业社会效益的重要手段。
今年1月，由北京大学药物信息与工程研究中心组织翻译，并由北京大学医学出版社出版了一本美国专家的专著《药品注册批准前检查》，这本著作是美国药品监管法规核心理念的概述。在该专著中提到：“FDA基于风险的质量管理，为应用新的和创新方法的企业打开了一扇大门。”
现在企业正面临着前所未有的机遇，改进他们的质量管理程序，在提高产品质量和安全保证的同时，降低成本，并缩短产品上市所需的时间。FDA倡议的最终目的是鼓励企业采用合理的科学原理和风险管理工具，以更好地管理药品生产中的危害。在成功地采用基于风险的方法以后，企业最终将能取消那些对确保药品安全性或质量无意义的生产控制。
风险管理说到底是科学管理加持续改进，强调的是前瞻性的预防行为以及对问题根本原因的调查和持续改进(CAPA)，从而保证决策的恰当性与有效性，以避免盲目性，获得“控制损失，创造价值”的双重效果。
风险管理是衡量企业能否实现管理现代化的要素之一，我国新版GMP适时引入这个现代概念和要求，对企业质量管理具有重大意义。
对制药企业而言，对药品实施质量风险管理既是责任也是义务，这关系到企业的经济和社会效益，更是保证人民生命安全和健康的使命要求。
亮点二：规范委托生产/委托检验
《医药经济报》：新版GMP新增了对于委托生产的要求，请问这是基于什么样的考虑?这会对本土制药企业的委托加工带来什么影响?
邓海根：委托生产和委托检验是社会最大限度充分利用资源的一种商业模式，在全球经济一体化的今天，这种商业模式在国际上得到越来越广泛的应用，也是降低药品生产成本的一种方式。我国目前尽管也有一些法规的规定，但不够全面，特别是委托检验如何按GMP的要求管理没有相应的法规规定，考虑到这些实际情况，新版GMP对委托生产和委托检验从技术层面上作出了更为全面、细致的规定，这与国际上的相关要求是一致的，它必将进一步规范我国药品的委托生产和委托检验行为，从而确保上市产品的质量。
《医药经济报》：现在不少已经通过欧盟cGMP的本土企业在为跨国企业做OEM，新版GMP关于委托加工的条款并未涉及到核心技术保护，请问这是否会对委托方造成不利?
邓海根：OEM通俗说来，接受委托生产的企业要能原汁原味地生产出首创/品牌产品。委托需要有商务及技术合作协议，现实地说，高科技、高利润、高要求的产品通常在国内是不会被委托的。新版GMP中有关委托生产和委托检验的要求，只解决如何按GMP要求规范进行委托的问题，不涉及知识产权，也不涉及哪些产品的生产或检验可以委托这类政策性问题。
亮点三：无菌生产要求大幅提高
《医药经济报》：经过数次修订的新版GMP虽仍未揭开面纱，但提高管理标准特别是无菌生产方面的要求已经明确，相比98版有很大提高。新版GMP包括厂房的设计理念和无菌管理理念都在发生变化，那么，新版GMP对无菌药品的要求具体都有哪些提高?
邓海根：98版修订标准中，无菌药品附录的篇幅约为1500字，新版GMP征求意见稿无菌药品的附录为1万多字，要求确实有质的提高，大体说来有以下方面：
1)洁净区环境取WHO2007无菌药品的标准，按ISO14644-1的标准划分，这与欧盟相一致，虽然WHO并无欧盟及FDA那样对无菌生产的环境有微粒连续监控的要求，但它在第十条中要求：A级区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。这与欧盟的标准是十分接近的。微生物一般大小在1m左右，控制了产品暴露的环境微粒，也就大大地降低了微生物污染的风险。
2)增加了隔离操作技术的要求(第四章)。
3)增加了吹灌封技术的要求(第五章)。
增加的这两章既是国际上的通用要求，也是国内现实的需要，中国有越来越多的企业正采用这类技术，有必要对此作出相关的规定。
4)强化了培养基灌装的要求，采用了WHO、欧盟及FDA相同的控制要求。
5)强化了无菌生产的轧盖环境保护要求。
6)最终灭菌前，要求对生物负荷，即微生物污染水平进行测试。
7)采纳了国际上公认的灭菌标准，流通蒸汽处理不再被视作最终灭菌，而是WHO2010无菌药品7.4中所提到的弥补除菌过滤法不足的热处理手段。
8)明确规定了各种灭菌方式(如湿热灭菌、干热灭菌、辐射灭菌、环氧乙烷灭菌)的相应管理要求。
《医药经济报》：据您所知，中国目前在无菌药品生产领域，与国际领先水平的差距在哪里?国内制药企业全行业的无菌改造会不会有难度?
邓海根：国内无菌药品与国际的差距主要在人的理念，换言之是人才不足，由此影响设计、硬件改造及管理软件。国内设
