■动物乳腺反应器可在乳房细胞中特异高效表达多肽药物、工业酶、疫苗、抗体等
■转基因动物就像天然加工厂，可源源不断提取人类所需蛋白质
■2010年世界上动物乳腺反应器年产值将达500亿美元以上
会议主持人、科技部生物技术中心处长王德平：动物生物反应器研究在科技部“九五”、“十五”科技计划中被列为国家生物领域重大专项以及“863”专项的重大课题。中国农业大学李宁教授主持的“高效表达人乳蛋白奶牛乳腺生物反应器”项目日前取得重大成果，标志着我国在动物生物反应器研究领域的重大突破，专家认为它已达到了国际先进水平，在技术上比较成熟，并具备了一定的产业化前景。
那么，如何进一步加快推进我国动物乳腺生物反应器产业化的发展，使动物生物反应器产品真正服务于人民健康事业。今天，科技部组织国内相关领域的专家及国家食品药品监督管理局的有关官员，就“动物生物反应器产业化”这一话题进行深入的探讨。
以显微注射法获得的中国第一批转基因山羊和转基因牛，花费很大，当体细胞技术发展后，给转基因技术带来了低投入、高效率的转变——
我们有可能和发达国家竞争
中国农业大学教授李宁：“动物生物反应器”设想是1987年由美国科学院院士John.Clark提出的。他认为，每头奶牛每年可以产1万公斤牛奶，也就是说可产360公斤蛋白，每克粗蛋白成本仅3美分。显然，动物乳腺是最高效和最经济的生物反应器。到了1990年，美国Genzyme董事局主席提出，要获得在动物乳腺生物反应器领域的全部可能的专利，建立独享的新的生物技术王国。
目前，全球有十几家公司在开展动物乳腺生物反应器的产业化开发。比如美国最大的生物技术公司GenzymeTransgenicsCorporation、英国PPL公司和荷兰Pharming是三个比较出色的公司。它们在很多药物开发，市场和产业化上花了很多的时间，也投入了大量资金，包括政府和制药公司的投资。到目前，已经有2种药物完成了临床试验，5种进入临床三期试验，37种进入了二期临床研究阶段。现在，有十几个国家在进行相应的工作，像美国、英国、荷兰、加拿大、法国等。
我国生物反应器产业化的发展有两大方向，一是功能性食品，比如食品的添加，另一个就是药品。转基因技术的核心，是将药用蛋白或保健蛋白的基因，用体细胞克隆或显微注射的方法注射到受精胚里面，移植到受体母畜子宫里产生转基因动物，然后在动物乳腺中进行表达。也就是说，可以将目标蛋白表达在奶里面。纯化出重组蛋白或直接口服转基因牛奶。当然，之前需要进行动物毒理试验，临床前试验及临床试验。而我国在这方面的研究却做的很艰苦。因为显微注射的技术成本太高，很难做得起。比如，我国第一批转基因山羊和转基因牛，是采用显微注射法获得的，花费很大。但是，1997年，体细胞技术发展起来后，给转基因技术带来了低投入、高效率的转变，使得我们有可能和发达国家竞争。我国从上世纪90年代初就有很多课题组进行这方面的研究，经过“九五”、“十五”，特别是“九五”被列为重大专项后，很多科学家都进行此方面的研究，包括军事医学科学院、中国农业大学、解放军军需大学、西北农林科技大学、内蒙古大学、广西大学等。这是不完全统计，还有其他科学家在从事这方面工作。
这样，我们就更迫切希望能将制定管理办法和科学评估的标准列入“十一五”科研，动物生物反应器能被列为“十一五”重大专项，不只是应用研究的、高效的方法，也应包括产品的纯化、标准的控制等，希望能够加强与FDA（美国食品与药物管理局）和欧盟药物评价署的对话，参考他们的要点制定相关程序。
适应症选择正确，临床验证容易推动。人α－乳清白蛋白的高效表达，提纯后可重点开发成治疗乳突状瘤的特效药，又能抑制复发，安全性大，市场潜力大，因此——
成功一个带动一片
华南理工大学生物科学与工程学院教授王小宁：产品开发可以把功能保健食品开发作为一个突破点，但是，由于鲜奶里有宿主脱落细胞，所以，鲜奶就成为转基因食品的范畴。安全评价和批准的难度就会加大。因此，我们的技术路线，可以先考虑提取表达产物，再添加到食品中生产新的保健食品。
不管是做功能食品还是药品，都需要进行功能评价或临床试验，产品能否最终被批准上市，适应症的选择是极为重要的。适应症选择正确，适应症选择范围大，临床验证指标明确、易行，临床验证就很容易推动。比如，最近在《新英格兰医学杂志》发表的封面文章中提到：用人α－乳清白蛋白治疗乳突状瘤有特效。我认为，治疗效果非常明确，又能有效抑制复发，加之又是人体自身成分的外用药，安全性比较大，新药评审通过比较容易。但从人乳中提取人α－乳清白蛋白的费用太大，这反而是我们的强项。李宁教授已经从牛乳中做到人α－乳清白蛋白的高效表达，提纯后可以重点开发成治疗乳突状瘤的特效药，对于其他乳突状瘤病毒感染的疾病，如尖锐湿疣等也可能有效，市场潜力巨大。而其它乳腺重组蛋白，可以先用做功能食品。希望在第一批产品开发上集思广益，认真论证，成功一个带动一片，才有可能推动这一技术的产业化进程，提高其国际竞争力。
中国科学院院士魏于全：动物乳腺生物反应器是一个比较新的药用蛋白生产方式。动物生物反应器生产药物涉及到药物的纯度。最快的就是做成外用药膏，如人α－乳清白蛋白治疗尖锐湿疣等，国外已经证明这种药膏疗效好。我国最近批准用牛的肾上腺噬落细胞作为医疗器械，以牛的活细胞注射到人体，治疗癌症晚期病人阵痛，在人体能代谢情况下能活一年左右。
最近几年，国家食品药品监督管理局越来越注重与科研人员的交流，组织了很多研讨会，交流有积极的意义，像基因治疗，开始以为比较难，但是我国批准了，是世界上第一个批准基因治疗的国家，在国际科学界获得了很多积极的评价。这对动物生物反应器来讲是比较积极的信号。当然，对于动物生物反应器法规方面，需要多个部门，比如管理部门和科研单位多沟通多交流。
动物反应器药物产品，一要成熟安全品种，二要品种在临床需求大，三是对动物、人无毒性，为此——
选择产品很重要
北京大学医学部教授马大龙：动物生物反应器是蛋白质工业的重要关键技术，将来能够形成一个大产业，对我国生物技术产业化会有很大的促进作用。生产动物生物反应器药物产品，需要考虑这样几个问题：一是成熟的品种，其安全性和有效性都很明确。这样进行安全、功能评价以及临床试验，不仅做起来比较容易，大家也能接受。二是品种必须在临床上需求量较大，如每次用量为几百毫克的蛋白质药物，这就可以显示出动物反应器系统的优势。三是产品对动物和人没有毒性。从长远的开发前景看，注射用的高剂量药物，比如抗体类药物应作主要开发产品。动物反应器药物的研发分两个阶段，前一阶段以农业为主，后一阶段以医药为主。前阶段是产生转基因动物和饲养，后阶段进行药物纯化、质量控制、临床试验等，完全可由医药领域单位进行。国外的动物反应器以生产血浆蛋白为主，这类产品对动物毒性很小，容易提高产量，所以选择产品很重要。
动物反应器系统最大的优点是产量高，具有低能耗、低污染优势，将来作为绿色环保产品出口，具有非常巨大的市场。我们首先应该把纯化工序建立起来，得到公斤级的蛋白产品，建立好技术平台。市场需要什么蛋白就生产什么蛋白，这样才能形成一个短平快的产业。
国家食品药品监督管理局药品评审中心处长冯毅：对于动物生物反应器产品的产业化，主要是寻求一个合适的相对比较成熟的产品，这样，对于质量控制、安全性评价、疗效验证等，干扰因素就少一些，需要解决的问题就简单一些，验证目标比较清晰，后期临床研究投入相对较小。从奶牛乳腺生物反应器来讲，疯牛病的风险应该不是问题。现在，九成以上生物技术产品都是静脉给药，而口服药物会引入制剂学的问题，后续要研究解决的问题会增多，因此，第一代产品在给药途径上选择静脉给药途径较好。利用动物生物反应器生产蛋白，可把它看成是将转基因牛作为原来的发酵工厂，只要解决生物安全问题，获得目的蛋白，依据现有的药品管理法规和技术要求，是可以对目的蛋白进行质量控制和安全评价的，不会影响这一研究领域产业化进程。
转基因动物乳腺生物反应器产业化，关键是要与相关部门沟通合作。生产高附加值产品进入市场，就要有一张——
让民众信赖的通行证
中国疾病控制中心研究员徐海滨：动物生物反应器下阶段的工作主要是做产品，可以重点突破食品原料和药品原料两类。食品按有无保健功能可分为普通食品和功能食品。如果利用转基因动物生物反应器生产药用和保健用蛋白也是一条出路。药用蛋白用于药品，保健用蛋白作为保健食品的有效成分，可用于申报增强免疫力和改善营养性贫血等功能的保健食品。需卫生部审批的还有两类食品：一是食品添加剂，二是新资源食品。新资源食品包括“三新”：新发现、新引进、新研制。就现有的有关新资源食品管理办法来说，动物生物反应器产生的蛋白可归为新技术产生的蛋白，这个蛋白可用原型作为最终产品，也可作为原料，甚至奶可以作为新资源的奶。还有一种可能性，是把奶中的目标蛋白纯化出来，作为食品添加剂的一种，如婴儿和老年奶的添加成分。这两种途径都可以继续论证。国家食品药品监督管理局新出台的《保健食品注册管理办法》，开发了新功能和新原料的申报，这为生物反应器的研发提供了机会。
转基因动物生物反应器进行产业化，关键是有关科研部门，国家有关检验检测部门和相关监管部门沟通合作。我们单位主要做食品的功能学和安全性评价工作，在多年的政策制定和技术标准研制方面有丰富的经验，可以开展这方面的合作。目前，利用动物乳腺生物反应器生产高附加值的产品已经成为产业化发展不可逆转的趋势，研发产品要进入市场，就要有一张让民众信赖的通行证，然而，在这方面，我们的法律、法规还是空白，因此，需要尽快制定动物生物反应器生产产品评审办法。
根据自己的实际制定相关法规：一是转基因实验动物，二是转基因动物产品，是否符合标准。有了法规——
我们的成果专利就能派用场
中国工程院院士曾溢滔：我国还没有关于动物生物反应器产业化的相应法规，如果不加快制定，势必会影响到这一事业的发展。我们从1995年开始做转基因大动物研究，但苦于国内没有相应的法规，主要参照美国FDA（食品与药物管理局）的标准，虽然获得了上海市大动物试验许可，但是还不知道是否规范、权威。
目前需要制定两方面法规，一是转基因实验动物，如何饲养、如何消毒隔离等，主要由农业部负责。二是转基因动物产品，是否符合标准，主要由国家药监局负责。美国和欧盟等国都有相关的政策可以借鉴，但是，如果我国能根据自己的实际情况制定相关法规，将是非常必要和有意义的。我们的很多课题组的研究成果都有专利，不像其他药物95％的专利属于国外。如果在法规方面卡死了，对我国动物生物反应器产业化发展很不利。
中国农业大学教授李宁：动物生物反应器的产业化发展，需要国家食品药品监督管理局或其他部门起草有关“动物生物反应器生产医用蛋白的评审办法”，以便在规范的标准下进行研究，这是支持我国动物生物反应器产业化发展的根本保证，也是一件急迫的事情。
我国还没有关于转基因动物生产医用蛋白的政策指导性文件。1995年，美国和欧盟分别出台关于转基因动物生产医用药物相关政策。FDA（食品与药物管理局）考虑的要点是，对利用转基因动物生产医疗产品和生物制品提出一系列评估标准。而欧盟主要关注如何控制下游的成本、加工以及对动物机体本身的评估。目前有两个评价方法：一是关于转基因动物本身的评价，包括遗传稳定性等相关方面。二是阶段性评价，与转基因无关，完全按照药物的标准进行评价。
中科院上海生物中心院士杨胜利：不管是做药品、功能食品，还是做食品添加剂，从产品上都可以参照现成的产品规范。但是，利用动物生物反应器生产就是全新的生产系统了，有其特殊性。一是动物来源，二是转基因。动物来源的药物和保健食品以前在生化药物方面有较明确的规定，生化药物的提取质量标准和重组药物的标准有所差别。转基因产品比较敏感，直接从牛奶上市，应按转基因食品考虑，可能会有转基因成分在里面。但是经过提纯加工后，相对比较简单，加强沟通应该可以通过。主要考虑需要突破的产品，避免引起似是而非的问题，同时，也要密切关注国际上的进展，定期研讨国外如美国FDA有什么新的发展动向。科研发展方面的需求，应和产品开发结合起来，逐步制定和完善相关法规。
徐海滨：这几年，我主要参与转基因食品的安全评价，涉及一些食品安全和食品法规方面的工作。转基因的管理主要由农业部牵头，卫生部和环保总局参与。根据农业部出台的《农业转基因管理条例》，转基因产品的定义包括转基因动物、转基因微生物、转基因植物及其产品。转基因生物反应器按照这个定义也属转基因产品。农业部出台的《农业转基因生物安全管理办法》，只涵盖第一代转基因生物，包括具有抗虫、抗除草剂、抗盐和抗旱等农业性状的转基因植物，没有涉及改善营养品质等转基因生物，也没有涉及转基因动物以及药用工业用转基因植物生物反应器等内容。
我是农业部转基因生物第一、二届安全委员会成员，委员会成立了一个食品和饲料专家组，主要对转基因生物的食品安全和饲料安全进行评价。换届以后，委员会有一个明显的变化，就是把对转基因生物的安全评价延伸到研发的开始阶段。科技部验收通过很多基因和产品，但实际上产业化的很少，除了政策和经济贸易的问题外，还面临很多前期研究的先天不足，缺乏足够的安全性资料。
目前，农业部对如何评价转基因生物反应器没有形成技术指导性的要求，预计新修订的《转基因生物管理办法》将对此做出一些规定。但在新法规出台之前，通过学术研究，借鉴美国等转基因生物研发大国的经验，可以做些实实在在的工作，提出标准草案。2005年初，农业部成立了转基因生物技术标准专业委员会，主要工作是帮助有关部门制订国家标准。
产业化应用推动，产品市场定位，推动了我国在基因治疗等新领域的应用，需要与各部门——
沟通认同和支持
王小宁：产业化的工作主要涉及两方面问题，一是应用推动，二是产品市场定位。其实推动并不难，例如，很多人认为一种新生物技术产品在国家药品食品管理监督局层面上推动很困难，可是通过我多年的接触，对待新技术，药监局是跟踪最紧、也是最开放的部门之一。“十五”“863”计划在生物技术与工程主题第一批立项课题中，优先安排的就是由国家药品生物制品检定所和国家药监局承担的“生物技术药物质量标准研究”。这一项目的成果，大大推动了我国在基因治疗、组织工程等新领域的应用进展，取得了令人瞩目的成就。所以，沟通是第一位的。
对于乳腺发生器这类新技术产品的开发应用，必须通过学术活动等各种形式，及时加强与各相关部门的交流，除药监局，还有农业部、检验检疫局、质量总局，包括社会大众等。在新产品开发问题上，要把新产品的特征和开发前景讲透，同时，也要把所有可能的不利因素都考虑到，提出解决这些问题的科学方法。要讲的有理有据，大家都理解，这样，技术推动的阻力就小。由于动物生物反应器归口农业部，所以最主要就是加强与农业部的沟通，并获得相关监管部门的认同和支持。
国家食品药品监督管理局药品注册司处长尹红章：沟通很必要，对于能够用新的技术方法服务于生物制药行业，药监局系统持积极态度。从管理部门角度来讲，沟通不存在问题。关于转基因动物生产生物制品的技术要求已经在制定，目前还没有公布。2003年，《新生物制品的审核办法》重新公布，分阶段分批进行。第一批是单克隆抗体，第二批主要是有关疫苗的新生物制品，第三批包括动物生物反应器。目前，我们主要在做有关疫苗的规定，最近，会出台关于利用转基因动物生产生物制品的政策。
国家药典委员会一直在关注国外的发展情况，定期与美国FDA和欧盟医药评价署交流和沟通。从药品的研发阶段考虑，转基因动物是农业部主管，也包括环保总局。药监局主要关注药品安全有效的问题，只要符合农业部相关法规，药监局就可以将动物生物反应器产品视为动物来源去考虑。应该说，动物生物反应器生产重组蛋白在蛋白生物活性、糖基化修饰等方面，都与已经批准的哺乳动物细胞培养系统相似，作为药品，要对安全性有效性进行评价。在技术要求方面，主要是纯化和临床试验，跟其它药物没有区别。扩大范围，从药物的研发考虑，目前还没有转基因动物可以作为评价一些药物功效的技术平台，比如治疗乙肝的疫苗等，这一块也具有很大市场，“863”计划是否可以给予一定资助？在利用新技术新方法促进生物制药产业发展上，政府会起主导作用。
2004年，政府出台了一个“早期介入”文件，任何药物在任何环节需要什么样服务和支持，都可以向药监局提出申请。我们将以研讨会的形式，组织相关专家对项目提出技术上的要求和指导，包括如何进行毒理试验，临床研究及杂质测定等。力图建立与研究者和生产者沟通的合法、正规、快捷的渠道。
国家食品药品监督管理局药品评审中心处长冯毅：现阶段法规支持好像不应是难点。当产品进入注册及市场转化阶段，与其它生物技术产品相同，对于蛋白质药物的安全性怎么评估，有效性怎么评价，用现有的医药管理框架体系就可以实施。但是生物反应器的生产与其他生产方法不同，对于动物的生物安全控制，农业部的管理是主角。关于此类产品的注册管理及技术问题，与一般药品相比较，可能有一些空白点，比如基因工程产品在上游生产过程中，对人流、物流等方面的GMP管理，现在转化在动物身上，围绕动物本身的饲养、喂料等，这些通过与相关管理部门沟通，应该比较容易协调。
用动物乳腺生物反应器生产注射用药更有发展前景，药物用量大，糖基化程度高，这就需要利用动物乳腺生物反应器——
生产和下游研究统筹规划
军事医学科学院副院长黄培堂：产业化包括几个阶段，关键是目标产品选择的问题。我也同意选择保健品或者口服药物作为突破口。不光是一个产品的问题，还有生物反应器的审核问题，就是尽快使动物乳腺生物反应器生产的产品，能通过药监局的审核。但是作为研究或者立项来说，用动物乳腺生物反应器生产注射用药比较好，注射用药今后更有发展前景，因为这类药物用量大，而且糖基化程度高，这就需要利用动物乳腺生物反应器进行生产。到药物阶段，与细胞工程和其它方法生产没有区别，主要是大规模纯化的问题。
对于“十一五”的立项和今后的发展应该选择注射入药，尽管时间比较长，但是对整个系统的发展有帮助。有关立项的讨论，应该扩大队伍，包括动物生物反应器的生产和下游研究领域，需要统筹规划，包括研究方向、研究单位以及研究课题，根据各个单位的研究优势，推动整个研究领域发展。
徐海滨：产业化的过程是分步骤、分阶段。如果能增加一个生物反应器的安全评价平台，不管对食品还是药物，都通过这个平台进行有效性和安全性评价，生产出来的产品将是高质量的。建议将此作为“十一五”的一个专项进行研究。
药品的安全评价和食品的安全评价有一个根本的区别，药品依据利弊分析原则进行安全评价，在没有特别好的药品的情况下，如果一种药有毒性，但也有一定疗效，这个药品就能投入市场，但对食品而言，如果不能确定是安全、无毒，肯定不会进入市场。
第四军医大学细胞工程研究中心教授陈志南：动物生物反应器的研究在国家“九五”、“十五”计划都列为了重大专项，目前获得了高效表达，因此，“十一五”计划一定要继续对该领域进行立项，这有利于动物生物反应器的产业化发展。要充分利用乳腺生物反应器优势，发展一些不需要经过糖基化等修饰改造的一些比较大的蛋白，比如膜蛋白结构比较复杂，用乳腺生物反应器来表达会比较好。另外，产品要减少成本，将性价比反映出来。“十一五”要立项，要有药用价值高的产品出来，比如抗体，前面主要是产业化的基本技术平台的建设和完善，后面就要和药物部门联系起来，多与药学研究单位和管理部门沟通合作。
